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植入式骶神经刺激系统临床试验要求

2019-10-18 15:41:33
植入式骶神经刺激系统临床试验要求
详细介绍:

一、总则

植入式骶神经刺激系统在我国境内进行临床试验时,应遵循以下基本原则:

(一)植入式骶神经刺激系统的临床试验应符合国家药品监督管理局颁布的相关法律、法规。

(二)开展临床试验的植入式骶神经刺激系统应已完成试验用医疗器械的临床前研究,包括产品设计(结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求)和质量检验、动物实验以及风险分析等,且结果应当能够支持该项临床试验。临床试验前,注册申请人应完成自检报告或者在国家药品监督管理局认可的医疗器械检验机构获得产品注册检验报告;

(三)对以扩大已上市产品适应症或适用人群为目的的临床试验,若产品无任何变化,则无需提供新的注册检验报告;若产品发生改变,则需提供发生改变部分的检验合格报告。

(四)植入式骶神经刺激系统的临床试验应以验证植入式骶神经刺激系统在正常使用条件下的预期安全性和预期有效性为试验目的。

(五)根据试验对象,可将植入式骶神经刺激系统的临床试验分为以下两种:

1.针对系统的临床试验:基于不同的临床试验目的,如有必要,可将植入式骶神经刺激系统中涉及到的所有产品或相关配合使用的产品作为一个试验项目进行。选择此种试验设计需要在试验方案中明确试验的各个产品的具体型号、需评估的相关临床终点及评估方法。试验完成后,应出具植入式骶神经刺激系统的临床试验总报告,在报告中针对各个产品,分别提供对其临床试验结果的分析评价;有多规格产品,应根据产品特点设计相应的临床试验方案。

2.针对单产品的临床试验:基于不同的临床试验目的,如有必要,也可针对植入式骶神经刺激系统的单个产品进行临床试验。选择此方式时,除需要考虑试验产品本身的评价指标外,应考虑该产品对系统的影响,并将受到影响的情况如实反应在临床试验报告中。

(六)本指南不能完全覆盖临床试验可能会发生的各种具体情况。产品变更或接受境外临床数据时,如需在境内开展临床试验的,申请人应参考本指导原则要求进行科学、合理的试验设计,并提供相关依据。

二、临床试验前的准备

开展医疗器械临床试验,应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求,在具备相应条件的临床试验机构进行,并向临床试验提出者所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案。

临床试验前应按照《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第87号)要求备案。

三、临床试验医疗机构要求

临床试验医疗机构相关要求应符合《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范要求》,并依照《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》完成备案。

临床试验方案的制定过程,应包含临床专家,统计专家等。

四、临床试验方案

植入式骶神经刺激系统的适应症具有多样性,现阶段各适应症的发展成熟程度不一致,本临床试验方案以成人难治性膀胱过度活动症举例,其他适应症可参考本临床试验方案。

(一)临床试验的目的

临床试验方案中应明确临床试验的目的,明确安全性评价和有效性评价预期要达到的目标。

(二)临床试验总体设计

临床试验是一种事先提出假设并对其进行统计学检验的研究方式,临床试验方案设计应以科学性为基础,客观、真实地评价。临床方案中应明确研究设计的制定依据,试验设计应当与产品治疗法及技术成熟度相适宜。

为避免研究偏性,建议采用前瞻性随机对照研究设计,可采用优效或非劣效等的比较方法。优效比较方法可以采用延迟开机对照、延迟植入对照、优化药物治疗对照等方法。非劣效性比较方法可以与同品种已上市产品进行比较。

(三)纳入/排除标准

注册申请人应根据产品的特点、适用范围、临床试验目的,设计适当的纳入排除标准,并提供合理的依据。如采用电极和刺激器一次性植入方法,仅执行测试期(体验治疗期)筛选标准。

1.测试期(体验治疗期)筛选标准

1)年龄≥18岁;

2)符合难治性OAB诊断标准;

3)正常的上尿路功能,膀胱容量>100ML

4)自愿参加本次临床试验,并签署知情同意书;

5)能够与研究者良好交流并愿意遵照整个试验要求。

2.永久植入期纳入标准

1)年龄≥18岁;

2)符合难治性OAB诊断标准;

3)正常的上尿路功能,膀胱容量>100ML

4)自愿参加本次临床试验,并签署知情同意书;

5)能够与研究者良好交流并愿意遵照整个试验要求;

6)经骶神经电刺激体验治疗后,符合以下条件:

24小时排尿次数较基线减少≥50%,或恢复正常(≤8次每天)或日均漏尿次数较基线减少≥50%

3.排除标准

原则上应排除具有严重并发症以及难以评价有效性的患者。举例如下:

1)怀孕、哺乳期的妇女;

2OAB症状是由尿路感染、尿路梗阻、泌尿肿瘤或前列腺癌引起的患者;

3)合并有未控制的泌尿系感染者;

4)合并上尿路损坏患者;

5)伴有严重或未控制的糖尿病、或存在神经损害的患者;

6)合并有手术禁忌症者;

7)体内已植入任何神经刺激器、心脏起搏器、植入式除颤器者;

8)病因不明的盆底疼痛或神经源性病变,包括不限于癫痫患者,老年性痴呆、脑萎缩、脑血管疾病急性期或后遗症、认知能力障碍者;神经系统疾病(中风、多发性硬化症、帕金森、脊柱完全损伤)的患者;

9)精神疾患不能与医生合作者;

10)原发性压力性尿失禁或以压力性尿失禁症状为主的混合性尿失禁;

11)存在恶性肿瘤等严重影响健康的伴随性疾病;

12)近12个月内接受过肉毒毒素治疗者;

13)严重的盆腔器官脱垂;

14)存在影响试验/手术疗效的其他伴随疾病;

15)已计划行MRI检查、透热疗法、或暴露于微波、高输出超声、射频治疗环境中的患者;

16)试验前3个月参加过其它临床试验者;

17)研究者认为不宜参加研究的其他情况。

(四)临床评价指标及评价方法

临床试验应明确主要终点、次要和或其他终点目标,应同时观察安全性和有效性。

1.主要疗效评价指标:

植入式骶神经刺激器植入术后3个月时的治疗成功率:满足下列任何一项指标即为成功,具体指标包括:

24小时排尿次数较基线减少≥50%

或日均漏尿次数较基线减少≥50%

24小时排尿次数恢复正常(≤8/天);

2.次要疗效评价指标,包括不限于:汉化并公认的生活质量(Quality of LifeQoL)量表评价;

排尿日记中除主要评价指标之外的其他指标评价;

汉化并公认的精神障碍评估量表评价;

辅助装置的评价(受试者对试验用产品使用性能的评价;研究者对试验用产品使用感受的评价)。

3.安全性评价指标:

1)全身功能安全性指标:术前、测试阶段植入装置后一周、植入式骶神经刺激器永久植入装置后一周各测量一次血常规、尿常规、肝肾功能,异常有临床意义跟踪补测至正常或稳定;

2)排异反应(对植入材料过敏、植入部位肿胀、植入部位出现侵蚀等);

3)装置工作异常;

4)并发症(植入位点疼痛、新发疼痛、感染、肠道功能变化、短暂轻度的电击感,以及由电极移位、技术或设备问题引起的不良反应等);

5)不良事件、严重不良事件的类型及发生率。

4.评价方法

评价方法主要是排尿日记,建议连续记录不少于3天的排尿日记以评估受试者的排尿症状改善情况,包括24小时平均排尿次数、平均尿失禁次数、平均次排尿量及急迫程度等评价指标。排尿日记内容及格式详见附加2

于生命质量的评价,采用经过验证的生命质量(Quality ofLifeQoL)评价。评价QoL时,需要受试者针对一定期间内的状态自行填写调查问卷。鉴于QoL可以反映出包括排尿状态在内的受试者的整体状况,因此,QoL评价可作为症状评价的补充和再确认方法,可在研究中作为次要和或其他终点指标进行评估。

样本量:

临床试验统计分析方法的选用以及样本含量的计算,与试验数据资料类型密切相关。样本量应根据临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及确定依据以及样本量的具体计算方法。

1.平行对照设计样本量估算:

以下公式中,nTnC分别为试验组和对照组的样本量;Z1-αZ1-β为标准正态分布的分位数,当α=0.025(单侧)时,Z1-α=1.96,当β=0.2时,Z1-β=0.842;(Z1-α+Z1-β2=7.85

优效性试验:

当试验组和对照组按照1:1随机化分组,主要评价指标为事件发生率,其样本量估算公式为:

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/nUicSEk0NA7kCBT1NsoPG6OynKYmAtqhNW1jic18yVFgmIQYArCxyz4ZLh71plYdDMN4vlPQezO0MhibB8eehuL9A/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_jpg/nUicSEk0NA7kCBT1NsoPG6OynKYmAtqhNPicKH2cSFbUZsA7WCAKTHZ8kJGfAJAJQ52H4AWGqesQJAUoz1ribaahQ/640?wx_fmt=jpeg&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1分别为试验组和对照组预期事件发生率;Δ为优效性界值,常取0,如不为0,高优指标取正值,低优指标取负值。

例如:本研究样本量基于主要疗效评价指标计算,建议主要评价指标为脉冲发生器植入手术后3个月时的成功率,假设开机组(试验组)成功率为70%,假开机组(对照组)成功率为40%,在α=0.025(单侧),β=0.2时,试验组与对照组比例为11,样本量计算为40对,考虑20%脱落剔除率,共纳入受试者50对。

非劣效试验:

当试验组和对照组按照1:1随机化分组,主要评价指标为预期事件发生率,其样本量估算公式为:

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/nUicSEk0NA7kCBT1NsoPG6OynKYmAtqhNicPoa8qlyA6GQE0UibcE1Y5LiaLRMdOgIFySF5bhib3EE7JDUd7EJdhy9g/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_jpg/nUicSEk0NA7kCBT1NsoPG6OynKYmAtqhNPicKH2cSFbUZsA7WCAKTHZ8kJGfAJAJQ52H4AWGqesQJAUoz1ribaahQ/640?wx_fmt=jpeg&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1分别为试验组和对照组预期事件发生率;,为非劣效界值,高优指标取负值,低优指标取正值。

举例:本研究样本量基于主要疗效评价指标计算,主要评价指标为脉冲发生器植入手术后3个月时的成功率,假设试验组成功率为70%,假对照组成功率与试验组相等,而根据既往文献,对照组成功率与假开机组之间净效应为30%,非劣界值取净效应的1/2,为15%,在α=0.025(单侧),β=0.2时,试验组与对照组比例为11,样本量计算为147对,考虑20%脱落剔除率,共纳入受试者184对。

六)随访时间

所有入选病例均应进行随访,取得主要终点指标。不同产品的临床试验持续时间及其确定的理由不尽相同。

用于难治性成人OAB的植入式骶神经刺激系统,术后2周、3个月、6个月各随访一次,之后每6个月1次。因为是慢性疾病,需要至少覆盖3个月的有效性数据和12个月的安全性数据,并确立新的治疗干预的长期安全性。每次随访涵盖体格检查、排尿日记、骶尾部X线正侧位片及生活质量评估。

对于首次在境内进行植入式骶神经刺激系统注册申报的注册申请人,应在产品上市后,进行不少于5年的安全性监测,并提供相应安全性数据报告。如有必要,应成立由独立临床专家组成的临床事件终点评价委员会,根据其确定的工作章程审查并裁定研究中的安全性事件。

为了保证受试者的安全性及数据的完整性,所有参加试验的受试者的鉴认信息均应记录在中央随机系统或中央注册登记系统(如适用)中,以备相关法规部门进行核查。

(七)统计分析

数据分析时应考虑数据完整性,所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入Z终的统计分析。应分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因。数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明,并应进行灵敏度分析,以评价其对研究结果的影响。

数据分析应采用国内外公认的统计分析方法。试验方案应明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(非劣效界值)等,界值的确定应有依据。

疗效分析时不能仅报告p值,还应给出组间疗效的差异及其95%置信区间的估计,并作统计学检验。

安全性评价:按试验组和对照组分别描述治疗前正常、治疗后异常例数及所占比例。不良事件用不良事件发生例数及发生率进行描述,并对此比例进行χ2检验或Fisher精确概率法检验。应对所有试验过程中发生的不良事件进行评价,并描述其种类、发生频率以及与被验证器械的关系等。


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