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样本量大小的估算

2019-10-18 15:41:33
样本量大小的估算
详细介绍:

临床试验中所需的样本量应具有足够大的统计学检验把握度,以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答,同时也应综合考虑监管部门对样本量的最 低要求。样本的大小通常以试验的主要疗效指标来确定,如果需要同时考虑主要疗效指标外的其他指标时(如安全性指标或重要的次要指标),应明确说明其合理性。一般来说,在样本量的确定中应该说明以下相关因素,包括设计的类型、主要疗效指标的明确定义(如在降压药的临床试验中应明确说明主要指标是从基线到终点的血压改变值,或试验终点的血压达标率)、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设中的原假设和备择假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及处理脱落和方案违背的比例等。在以事件发生时间为主要疗效指标的生存分析中,可以根据统计学检验把握度直接得到试验所需事件数。在此情况下需要根据事件发生率,入组速度以及随访时间推算试验所需样本量。

样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的主要指标的统计参数(如均值、方差、事件发生率、疗效差值等)的估计值应在临床试验方案中列出,同时需要明确这些估计值的来源依据。在确证性临床试验中,一般只有一个主要疗效指标,参数的确定主要依据已发表的资料或探索性试验的结果来估算,其中所预期疗效差值还应大于或等于在医学实践中被认为是具有临床意义的差异。需要强调的是,计划中的试验应与前期试验或文献中的试验具有一致的试验设计和目标人群。如果不完全一致,需对相应统计量的估值进行调整。Ⅰ类错误概率一般设定为双侧 0.05。在非劣效检验等单侧检验中,I类错误概率一般设定为0.025。此外,如果试验设计中存在多重性的问题时,应考虑对I类错误概率进行必要的控制,以保证试验的总体I类错误概率不超过预设值。Ⅱ类错误概率一般情况下设定为不大于0.2,在探索性试验中可适当放宽。

通过估计得到的试验所需样本量一般仅针对试验中指定的主要指标的主要分析(相对其他分析如敏感性分析或亚组分析而言)。在一个以“全分析集(Full Analysis Set,简称FAS)”为主要分析的试验中,应考虑统计参数估计值所依据的前期试验或资料是否使用了相同的分析集或者具有相似的脱落率及方案违背率。考虑到脱落患者或违背方案者对疗效的稀释效应,全分析集的疗效往往小于符合方案集。此外,在全分析集中也常会观测到比符合方案集更大的变异。

       另外,等效或非劣效试验中通常事先假设试验组与对照组疗效相同而进行样本量估算,当试验组的真实疗效差于阳性对照组时则试验的检验把握度将低于设定目标。

临床试验收集受试人群中的疗效/安全性数据,用统计分析将基于主要评价指标的试验结论推断到与受试人群具有相同特征的目标人群。为实现样本(受试人群)代替总体(目标人群)的目的,临床试验需要一定的受试者数量(样本量)。样本量大小与主要评价指标的变异度呈正相关,与主要评价指标的组间差异呈负相关。

      样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。附录2提供了样本量估算公式的样例,供参考。确定样本量的相关要素一般包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值、主要评价指标的相关参数(如预期有效率、均值、标准差等)、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及预期的受试者脱落和方案违背的比例等。主要评价指标的相关参数根据已有临床数据和小样本可行性试验(如有)的结果来估算,需要在临床试验方案中明确这些估计值的确定依据。一般情况下,Ⅰ类错误概率α设定为双侧0.05或单侧0.025,Ⅱ类错误概率β设定为不大于0.2,预期受试者脱落和方案违背的比例不大于0.2,申请人可根据产品特征和试验设计的具体情形采用不同的取值,需充分论证其合理性。


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