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3D生物打印构建功能化软组织​

2019-10-18 15:41:33

   3D打印(Three-Dimensional Printing, 3DP)又名增材制造(AdditiveManufacturing, AM),由Charles W. Hull首次提出,是基于计算机辅助(CAD/CAM)、断层扫描(CT)或核磁(MRI)形成数据,然后通过分层加工、逐层叠加方法来构建三维架构的技术[1]。3D打印具有个性化定制、精度高等特点,在构建复杂微观结构方面具有显著优势,因而近年来在医学领域开始广泛应用,持续推动着医疗领域的重大创新。


  一、3D打印技术


  3D打印技术目前较多应用于人体硬组织的打印,如组织模型、导入器械等,该技术已经比较成熟。Liu课题组基于超声数据进行3D打印,制作左心耳模型,辅助左心耳封堵手术前评估,可直观展示封堵器释放的影响因素(左心耳个性化结构、直径等),优化手术操作。Owais等通过3D打印技术打印出患者个体化的二尖瓣环,可更好地评估术前二尖瓣环几何构造、大小及形状。[2]

  3D打印可植入器械的研究也在不断发展,例如北京阿迈特医疗器械科技有限公司利用3D打印技术制造的生物可降解冠状动脉药物洗脱支架产品,目前已在我国获批开展境内临床试验研究。

  除了在硬组织领域应用之外,软组织的3D打印如打印功能血管网络、人工心脏、人工皮肤等,也是当下研究热点。

  • (1)2019年,science封面文章报道了通过3D打印技术制作的人造器官中的错综交缠的血管网络,构建具有模拟肺泡的、功能性的运输空气、淋巴液等物质的管道,预期帮助组织工程领域的科学家更好地理解3D打印器官,促进“人造器官”研究的发展[3]。

  • (2)以色列特拉维夫大学研究人员利用患者自身细胞和生物材料,首次成功设计和打印出充满细胞、血管并有心室和心房的完整心脏[4]。

  • (3)四川蓝光英诺公司利用3D打印技术打印了生物型人工血管,并植入恒河猴体内,推动了我国打印器官用于人类移植方面的发展[5]。

  然而,软组织的3D打印需要依赖于3D生物打印技术,目前仍面临众多挑战。


  二、3D生物打印技术


  3D生物打印(3D Bioprinting)是基于3D打印技术发展起来的,具有重要的研究意义及应用前景。通俗来讲,其通过3D打印技术,将含有活细胞的生物相容性材料打印成为三维功能化的活组织。所以,3D生物打印被用于再生医学领域,将发挥特殊优势。

  3D生物打印的关键因素包括打印方法、生物相容性材料、细胞。与普通打印相比,3D生物打印涉及更多额外的复杂性,如材料的选择、细胞类型、生长因子,以及与活细胞敏感性和组织结构相关的技术挑战。

  

(一)3D生物打印方法

  普通3D打印方法主要有多种,包括:熔融沉积打印(fused depositionmodeling, FDM)、电子束熔化成形(electron beam melting,EBM)、光固化立体印刷(stereo lithography appearance,SLA)、三维喷印(three dimension inkjet printing, 3D IP)、选择性激光烧结(selective laser melting,SLM)等[6]。

  考虑到用于3D生物打印的苛刻条件和关键影响因素,例如表面分辨率、细胞活力和用于印刷的生物材料,能够用于生物打印的技术主要分为三类:喷墨生物打印(inkjet bioprinting)、微挤出生物打印(microextrusionbioprinting)和激光辅助生物打印(laser-assisted bioprinter)[7]。

  1.喷墨生物打印

  喷墨生物打印采用电加热产生空气脉冲,或者通过压电、超声等方法产生脉冲,然后在喷嘴处形成液滴,该方法优点是速度快、费用低、适用范围广泛、细胞和材料浓度可调(浓度梯度),但具有必须采用液体材料、喷嘴阻塞等缺点。目前喷墨生物打印方法一般应用于功能皮肤和软骨的原位再生,并且保持高细胞活性和功能性。喷墨打印技术对于功能结构再生具有非常大的潜力。

  2.微挤出生物打印

  微挤出生物打印是一种简单通用的方法,通过机械力的挤压作用,能够使样品池中的材料被连续挤出,然后通过在X、Y、Z轴方向的控制,获得三维空间结构。从材料粘度方面,该方法适用的材料对粘度范围广泛(见表1),高粘度材料通常提供结构支撑作用,低粘度材料常被用作为维护细胞活性而提供细胞外环境。从材料特性方面,比较有代表性的材料包括温敏性材料和剪切稀释材料。例如有些材料在室温下呈流动状态,能够与其他材料共同挤出,然后在体温时交联固化;剪切稀释材料的粘度随剪切率增大而减小,这一固有特性恰好满足挤出工艺。

  微挤出的最主要优点是能够沉积高的细胞密度,有利于满足组织工程需要,缺点是细胞成活率低。微挤出生物打印已经被用来制造多种组织,包括主动脉瓣膜[8]、分支血管树[9]、体外药物代谢[10]和肿瘤模型[11]等。虽然打印高分辨复杂结构所用时间较长,但是目前该打印策略已经能够打印的产品比较广泛。

  3.激光辅助生物打印

  激光辅助生物打印的原理可以简单概括为,激光脉冲作用于能量吸收层上,然后产生高压气泡,推动含有细胞的打印材料到承接基体上,构建三维结构。优点为高分辨率、能够沉积、高细胞密度。由于该方法要求快速交联、花费高,目前应用较少。

  

(二)材料

  相比于普通3D打印,3D生物打印技术要求材料具有生物相容性,且能够提供目标组织的功能性,例如机械性能。目前最常用材料分为两大类:天然高分子和合成高分子。

  

(三)细胞

  用于打印的细胞,需要尽量接近体内生理状态、保持体内功能,并且具有一定的增殖分化能力。目前用于3D打印已经比较成熟的细胞主要是间充质干细胞,例如骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞等。干细胞具有多种分化能力、再生组织与器官的潜能。诱导多功能干细胞(iPSC)也适合3D生物打印。


  三、3D医疗器械监管建议


  3D生物打印技术已愈来愈多地融入到医疗领域,特别是医疗器械领域,鉴于该技术为医疗领域发展带来革命性变化以及同硬组织3D打印技术的差异性,目前的监管法规和手段已不足以对其进行科学监管。其他国家的监管部门已开始积极针对3D打印技术提出指导意见,但更多的是集中于硬组织的3D打印,而不是3D生物打印领域,例如美国FDA发布的增材制造指南[12]。因此,针对软组织的3D生物打印技术,尚需进一步关注,制定科学监管要求,引导3D生物打印技术领域的科学、健康、创新发展。

 


参考文献:

[1].Kaufui V. Wong and Aldo Hernandez. A Review of AdditiveManufacturing. doi:10.5402/2012/208760

[2].周燕翔,胡伟,郭伟强。基于超声数据的3D打印技术在心脏领域的应用进展。临床超声医学杂志 2018 年8月第20卷第8期。

[3].Bagrat Grigoryan1, Jordan S. Miller et al. Multivascularnetworks and functional intravascular topologies within biocompatiblehydrogels. Science 364, 458–464 (2019).

[4].https://mp.weixin.qq.com/s/as9MG1j-nxqYXlX06_wAng.

[5].https://www.guancha.cn/YiLiao/2016_12_16_384638.shtml.

[6].甄珍,刘斌。3D打印钛金属骨科植入物应用现状。中国生物医学工程学报。38卷2期(2019年4月)。

[7].Murphy, S. V., Atala, A. 3D bioprinting of tissues andorgans. Nature biotechnology, 32(8), 773.

[8].Duan, B., Hockaday, L.A., Kang, K.H. & Butcher, J.T. 3Dbioprinting of heterogeneous aortic valve conduits with alginate/gelatinhydrogels. J. Biomed. Mater. Res. A 101, 1255–1264 (2013).

[9].Norotte, C., Marga, F.S., Niklason, L.E. & Forgacs, G.Scaffold-free vascular tissue engineering using bioprinting. Biomaterials 30,5910–5917(2009).

[10].Chang, R., Nam, J. & Sun, W. Direct cell writing of 3Dmicroorgan for in vitro pharmacokinetic model. Tissue Eng. Part C Methods 14,157–166(2008).

[11].Xu, F. et al. A three-dimensional in vitro ovarian cancercoculture model using a high-throughput cell patterning platform. Biotechnol.J. 6, 204–212(2011).

[12].Technical Considerations for Additive Manufactured MedicalDevices.


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