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研究设计临床试验方案设计

流行性感冒病毒抗原检测试剂注册临床要求

来源:来源:本站原创    发布日期:2018-04-24    浏览次数:1520次

 

  (九)临床试验资料

  1. 研究方法

  对于已有同类产品上市的试剂的临床研究,选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品或临床预期用途相似的流感病毒核酸检测试剂作为参比试剂,采用拟申报产品(以下称考核试剂)与之进行对比试验研究,证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。另外,申请人还应选择一定数量的新鲜采集样本进行考核试剂与流感病毒检测的“金标准”方法—病毒分离培养鉴定方法的比较研究,每种样本类型不少于30例经病毒分离培养方法确定为阳性的样本。

  另外,对于已获上市批准的甲型流感病毒抗原(通用型)检测试剂,如果在其注册证有效期内出现了新型甲型流感病毒的暴发流行,如有需要,生产企业应迅速针对新的流感亚型开展临床比对研究,可以采用病毒检测的“金标准”方法或当时卫生部门认可的针对该新型甲型流感病毒亚型的诊断标准作为参比方法进行临床比对研究,分别对采集自新型甲型流感病毒感染(阳性病例不少于30例)、其他常见的流感病毒亚型(如当年流行的季节性甲型流感病毒)以及非流感病毒感染但具有流感样症状的患者的新鲜样本进行比对实验研究,总例数不少于100例,如临床试验研究结果可以证明其对新型甲型流感病毒亚型的检测能力,申请人在重新注册时应考虑到因病毒株变化而导致预期用途发生实际改变的因素,同时提出变更申请,并按相关法规要求提交分析性能评估和临床试验研究等资料。

  2.临床研究单位的选择

  考虑到流感病毒不同病毒株的区域性特征较强,故建议申请人在国内不同区域选择临床单位,尽量使各单位的临床样本有一定的区域代表性;临床研究单位应具有呼吸道疾患诊疗、病毒分离培养鉴定方法或分子生物学方法检测的优势,实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节(仪器、试剂、质控及操作程序等),熟悉评价方案。在整个实验中,考核试剂和参比方法都应处于有效的质量控制下,最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

 

    3.临床试验方案

  临床试验实施前,研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑,设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致,且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施,不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成,申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外,不得随意干涉实验进程,尤其是数据收集过程。

  试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准,任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各研究单位选用的参比试剂及所用机型应完全一致,以便进行合理的统计学分析。另外,考核试剂的样本类型不应超越参比试剂对样本类型的检测要求,如果选择了参比试剂适用样本类型以外的样本,则应采用病毒分离培养鉴定或其他合理方法对额外的样本类型进行验证。

  4.病例选择及样本类型

  临床试验应选择具有流感症状/体征(例如:咳嗽、鼻塞、鼻漏、咽喉疼痛、发烧、头疼、肌痛)、流感相似症状或有密切接触史的人群作为研究对象。患者流感症状出现后,流感病毒在鼻腔或气管分泌物中的浓度在24~48小时内将保持较高水平,但在不同年龄段人群可能有一定差异,在儿童体内的持续时间更长。企业在建立病例纳入标准时,应考虑到各年龄段人群的差异,尽量覆盖各个年龄段人群。在进行结果统计分析时,除总体病例数的要求外,建议对各年龄段人群分层进行数据统计分析。

  对于新型甲型流感病毒亚型抗原(Hn或Nn抗原)检测试剂,如新型甲型流感病毒(2009流行株)、高致病性禽流感病毒H5亚型等,其临床研究所选择病例除新型甲型流感病毒感染者及密切接触者外,还应包括其他当年流行的季节性流感病毒感染患者、非流感病毒感染但具有流感样症状的患者等。其临床研究应能够体现该产品对新型甲型流感病毒抗原检测的特异性。

  临床试验中所涉及的样本类型应为实际临床检测中常用的样本类型。通常,我们建议对于每种样本类型应有不少于100例的阳性病例,对于阴性病例的选择,也应考虑到交叉反应的需要,以从临床角度考察其分析特异性。

  5.统计学分析

  对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如检测结果一致性分析、受试者工作特征(ROC)曲线分析、阴性/阳性符合率等。对于本类产品对比实验的等效性研究,常选择交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果,对定性结果进行四格表卡方或kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设,即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。

  6.结果差异样本的验证

  在数据收集过程中,对两种试剂检测结果不一致的样本,应采用“金标准”方法或临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂进行复核,同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。

  7. 临床试验总结报告撰写

  根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求,临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述,应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述,并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

  (1)临床试验总体设计及方案描述

  ①临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。

  ②病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准。

  ③样本类型,样本的收集、处理及保存等。

  ④统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

  (2)具体的临床试验情况

  ①申报试剂和参比试剂的名称、批号、有效期等信息。

  ②对各研究单位的病例数、年龄分布情况进行总合,建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。

  ③质量控制,试验人员培训、质控品检测情况,对检测精密度、质控品测量值的抽查结果评估。

  ④具体试验过程,样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。

  (3)统计学分析

  ①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

  ②定性结果的一致性分析

  阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其95%(或99%)的置信区间。以交叉表的形式总结两种试剂的定性检测结果,对定性结果进行四格表卡方或kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性。

  另外考虑到对不同样本类型以及不同年龄段人群的检测结果可能存在一定差异,故建议对不同样本类型及不同年龄段人群分别进行统计分析,以对考核试剂的临床性能进行综合分析。

  (4)讨论和结论

  对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果,对本次临床研究有无特别说明,最后得出临床试验结论。

 

  四、名词解释

  1.分析特异性(analytical Specificity):测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述,并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。

  注:潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物。

  2.精密度(precision):在规定条件下,相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示,如标准差(SD)和变异系数(CV)。

 

  五、参考文献:

  14.《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》,(国食药监械〔2007〕229号),2007年4月19日

  15.《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》,(国食药监械〔2007〕240号),2007年4月28日

  16.《体外诊断试剂说明书编写指导原则》,(国食药监械〔2007〕240号),2007年4月28日

  17.Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Influenza Viruses, CDRH, FDA, USA, February 15, 2008.

  18.In Vitro Diagnostic Devices to Detect Influenza A Viruses: Labeling and Regulatory Path, CDRH FDA, USA May 1, 2007.

  19.彭文伟,《传染病学》,第五版,人民卫生出版社,2001。

  20.刘艳芳、张勇建、苏明,临床病毒学检验,军事医学科学出版社,2009。

  21.陈敬贤,《诊断病毒学》,第一版,人民卫生出版社,2008年4月。

  22.冯仁丰,《临床检验质量管理技术基础》,第二版,上海科学技术文献出版社,2007年4月。

  10.《中国生物制品规程》(2000年版),化学工业出版社

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