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研究设计临床试验方案设计

可吸收止血产品注册技术临床要求

来源:来源:本站原创    发布日期:2018-04-17    浏览次数:886次

 

 


(一)临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的相应规定提交临床评价资料。进口医疗器械应提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。

对需要进行临床试验的产品,应按照国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验的有关规定提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件,同时,当监管部门认为必要时,申请者应能提供临床试验原始数据光盘(以ExcelACCESSSAS格式等)。临床试验时应注意如下几方面:

1.关于探索性试验的考虑

可吸收止血产品的临床试验应分为探索性试验和确证性试验。探索性试验的设计应以保证受试者的安全为目的,强调以科学的严谨性为原则。对于全新的(首次应用于人体)可吸收止血产品,首先应进行探索性试验研究,以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值,但不能作为证明有效性的正式依据,需经过确证性试验证实医疗器械产品的有效性和安全性。

申请者/生产企业在设计临床试验方案前应对是否进行探索性试验做充分论证。产品材料在中国境内首次应用于可吸收止血产品,应进行探索性试验。

设计探索性试验方案时建议注意以下几点:

探索性试验可为单个或系列试验;

可在一或两个临床试验单位进行,可不设立对照组;

受试人群的选择应是适应症目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群;

首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例,初步观察产品的安全性和可行性;

探索性试验应以安全性评价为主要目的,同时也建议关注与有效性相关的指标,以便为确证性试验提供参考;

探索性试验中出现的任何不良事件应如实记录,对于严重不良事件应按照法规要求及时上报;同时临床试验人员应当及时做出临床判断,采取措施,保护受试者利益;必要时中止临床试验。

探索性试验结束后,申请者/生产企业应对数据进行统计分析后,进一步设计临床试验方案(确证性试验或重新开展探索性试验)。

2.研究设计和研究假设

建议申请者采用对照、前瞻、随机性研究设计,将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用类似的材料制成且具有相似的预期用途。

3.比较的类型

如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验,申请者应说明选择的依据。若以传统纱布按压作为对照,应选择优效性检验。

4.临床适应症的选择

详细说明试验对象的选择范围、入选标准、排除标准和对照组的设置情况。

若拟申报产品的适应症为普遍应用,建议申请者评估产品在3—4个不同外科手术中的使用。若产品选择在妇产科进行临床试验,入组患者时应考虑患者是否有妊娠生育要求。结合入组患者的入组条件,临床试验时应对产品是否影响患者的妊娠生育进行评估,并结合评估情况在说明书中增加相应的警示信息。

若拟申报产品标示有专业外科(如眼科、神经外科、泌尿外科)的适应症,建议申请者进行更多的对应研究以评估产品的性能,应选择特定的临床适应症患者进行临床试验。

5.评价指标

明确临床性能评价指标,评价的指标应合理并便于临床观察,评价指标应至少包括安全性(包括不良反应和禁忌症)指标和有效性指标(如:有效止血时间),对不良反应和禁忌症应有处理和预防措施,以减少患者的风险。

6.样本量确定依据

试验例数应具有统计学意义,应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。

样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要疗效(或安全性)评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处,说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量,即:(1)拟采取的试验设计类型(常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等);(2)拟采取的比较类型[常分为差异性检验(又分为单、双侧检验)、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验];(3)允许犯假阳性错误的概率aa通常不超过0.05)和犯假阴性错误的概率bb通常不超过0.21-b被称为检验效能);(4)主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的(又分为二值的和多值有序的)]和有关的基础数据及有临床意义的界值;(5)应考虑20%以内的脱落率。对于非劣效和等效性试验,还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值,若为优效性试验,需要给出优效性界值。

如上所述,在可吸收止血产品的确证性试验阶段,应结合研究设计、主要指标、假设检验、预期疗效估计,按照统计学原则进行样本量计算,各参数的确定依据须在方案中予以具体说明。除此之外,为更好的评价可吸收止血产品的安全性,假设与产品相关的不良事件发生率处于较低水平时,是否能在临床试验阶段将其检出,成为充分验证产品性能、保障患者安全的关键。下表给出了不良反应发生率在不同水平时,特定的样本量所能够提供的检验能力(至少发现一例的可能性)。

 

N=100

N=150

N=200

AE

二项

泊松

二项

泊松

二项

泊松

0.001

9.5%

9.5%

13.9%

13.9%

18.1%

18.1%

0.002

18.1%

18.1%

25.9%

25.9%

33.0%

33.0%

0.005

39.4%

39.3%

52.9%

52.8%

63.3%

63.2%

0.008

55.2%

55.1%

70.0%

69.9%

79.9%

79.8%

0.01

63.4%

63.2%

77.9%

77.7%

86.6%

86.5%

如果以预期的事件发生率和期望达到的最小检出能力作为设计的基础,可考虑通过计算N=Ln(检出能力)/事件率。例:以80%的检出率发现至少1例发生率1%AEN=161

对各临床试验中心的入选受试者进行分组时,应尽可能基于重要的非试验因素进行分层随机化,不同病种病例应平均分配。

7.试验样品信息

应具体说明临床试验样品的详细信息:产品规格型号、批号、使用方法,对照品的详细信息(生产厂家、产品材料、止血原理、预期用途、使用方法、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等)。对照产品应尽量选择预期用途、物理性状一致的产品作为对照产品。

8.临床试验的质量控制

为了全面、公正、客观、真实地评价参与临床试验的每一病人的有效性及安全性,建议在临床试验进行过程中,采用严格的质量控制措施。

1如采用随机对照设计:建议采用基于互联网(IWR/电话(IVR/传真等中央随机系统分配随机号,所有随机号不得二次使用;

2如采用单组目标值设计:建议连续入选所有符合入选/排除标准的病人,并采用基于互联网(IWR/电话(IVR/传真等计算机系统分配病例登记号,所有病例登记号不得二次使用。

上述措施主要是出于保证研究质量及病人的安全性的考虑,将所有入组病人的基本信息记录在中央计算机系统内,以备今后对数据进行跟踪、核查。

9.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。所有统计分析均应在ITT(意向性治疗)分析集进行,对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者,必须进行灵敏度分析,并按照失败或者无效计算。

1)描述性分析

计数资料采用频数和百分比描述,计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

2)基线人口统计学分析

基线统计除按上述描述性分析外,对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法,正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验,非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和(Wilcoxon Rank Sum)检验。

3)临床终点选择及分析

随机对照设计的试验,其主要终点有效率的组间比较,采用调整中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方检验,需给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间,其余终点指标参照基线分析进行。临床研究中有效性评价的临床终点应为一定时间内是否达到止血作用或达到止血作用所需的时间(如:5分钟止血时间)。

4)安全性评价

为评估器械的安全性,建议申请者提交使用该器械时观察到的所有不良事件和患者手术恢复期的全面评价,直到患者退出临床研究。

实验室指标:报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例,并进行组间比较。

不良事件:报告不良事件发生例数及所占比例,并进行组间比较。同时,详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。

10.临床操作方式

建议具体说明试验中使用器械的具体方法和有效性的判定标准,包括出血创面的选择、压迫时间、去除时间等。

11.患者随访

建议申请者对临床试验中纳入的患者进行随访,随访时限为拟申报器械被完全吸收的所需时间。此外,建议在器械的应用前和应用后评估机体血液系统的情况。随访应有客观依据。

(二)产品风险分析资料

按照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求,对产品生命周期全过程实施风险管理。企业在产品准备注册上市前,应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保:风险管理计划已被适当地实施;综合剩余风险是可接受的;已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息:

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

建议申请者参考YY/T 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题,但识别风险的来源并不局限于此。申请者应对该类产品进行充分的风险识别,风险识别的信息来源需要具体列出,可包括但不局限于以下途径:类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明,并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关危害的清单

申请者应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单,以及对每个危害如何造成损害的分析(包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害)。

申请者应指出拟申报产品所特有的任何额外风险,说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面:

1)原材料的生物学和化学危害

  • 材料或材料来源变化

  • 纯度

  • 材料的生物相容性和可降解性能

  • 动物源性材料的来源、取材、加工、储运、使用环节

    2)生产加工过程可能产生的危害

  • 污染

  • 添加剂、助剂、辅剂的残留

  • 病毒灭活

  • 异种蛋白的去除

  • 工艺用水

  • 生产环境洁净度

  • 热原

    3)产品使用风险因素:

  • 止血失败

  • 血肿

  • 血栓形成

  • 感染

  • 伤口裂开

  • 异物反应

  • 免疫反应

  • 粘连形成

  • 吸收降解不完全

  • 临床实际使用时与其他可能同时使用的物质(如:聚甲基丙烯酸甲酯)的相互影响

  • 自体血回输时抽吸入血液过滤器

  • 栓塞形成

  • 神经损伤或组织坏死

    4)灭菌过程可能产生的危害:

    灭菌方式对产品不适宜,灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底等。

    5)不正确使用产生的危害:

    未按照说明书中操作方法操作,用量不正确、使用过期产品等。

    6)产品包装可能产生的危害:

    包装破损、标识不清等。

    企业应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316要求依次从设计、保护、说明书等方面进行考虑。

    申请者应在产品生命全周期中对风险进行管理控制,以使剩余风险在可接受范围内。申请者可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平,但不局限于以上所述。

    (三)产品技术要求

    申请者应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》中的规定,根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与试验方法。产品技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准,产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。建议申请者根据所申报产品特点制定产品技术要求,对企业宣称的所有技术参数和功能,应在产品技术要求中予以规定。

    产品技术要求中应明确适用范围,列明规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据、写明产品结构及其示意图,产品各组件的材料及所符合的标准,产品定性、定量、表征要求,止血性能(如:孔隙率、吸水率等)要求、产品性能指标及试验方法,产品灭菌方法、有效期,产品包装方法、标识、运输和储存要求等。引用标准应当为现行有效版本。

    申请者应考虑在产品技术要求中增加对生产过程中添加剂的残留、非预期产物等进行控制。

    应注意热原与细菌内毒素的要求不应混淆。

    若为动物源性原材料,应明确规定动物种属、年龄、产地、取材组织部位,还应考虑在成品技术要求中制定杂蛋白、纯度、残留DNA等控制指标。

    (四)产品的注册检测

    注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。注册检测报告应由国家食品药品监督管理总局认可的检测机构出具,产品应在检测机构承检范围内,分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。此外还应注意如下几点:

    1.典型样品的选择

    所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

    2.热原与细菌内毒素的要求不应混淆

    可吸收止血剂为植入医疗器械产品,并预期与血液接触,故建议申请者应检测产品的致热原性。

    (五)产品说明书、标签

    产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(总局令第6号)的要求,同时,还应满足以下要求:

    1.进口产品说明书中内容首先应忠实于原文,提交完整版的原文说明书中文翻译件。

    2.使用说明应详细说明所申报产品的技术特征及产品应用于患者时具体的操作步骤。

    3.可追溯性标签要求。

    4.警示信息建议至少包括以下内容:

    1)血液回收系统

    可吸收止血器械的碎片可能会经过血液回收系统的过滤器,堵塞血液回收系统或患者的脉管系统。说明书中应警告可吸收止血器械不能与血液回收系统联合使用。

    2)甲基丙烯酸甲酯粘接剂

    已有文献报道,某些类型的可吸收性止血器械降低了用于假肢矫形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接剂的强度。因此,建议说明书中应警告可吸收止血器械不能与这类产品联合使用。

    5.注意事项建议根据申报产品具体特性可考虑包括以下内容:

    1)栓塞

    在中大血管附近使用可吸收止血器械,可能导致血管栓塞。这种栓塞伴随着严重的副作用,包括发烧、十二指肠和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺动脉栓塞、脾脓肿、脾坏死、扑翼样震颤,甚至死亡。因此,建议说明书中提醒临床医师注意确保可吸收止血器械的碎片不要进入脉管系统。

    2)器械膨胀

    可吸收止血器械吸收液体,会产生不同程度的膨胀。这种液体吸收伴随着器械的膨胀。因此,建议标签提醒医生注意仅使用该器械达到止血作用的最低用量,一旦达到止血目的,小心地去除所用剩余的器械材料。

    有时需要在狭窄体腔中使用可吸收止血器械。因此,建议标签提醒医生注意使用预期会膨胀的这类器械时应留有允许的空间大小。并建议指出在涉及脊髓和骨孔的手术操作中使用这类器械,一旦达到止血目的,立即去除器械。这有助于避免瘫痪、疼痛、神经损伤、邻近血管收缩及组织坏死。

    3)过敏反应

    建议标签提醒医生避免对器械中含有的任何动物或植物成分过敏的患者使用该器械。

    6.应提交标签、单包装、零售包装的印刷版示意图。

 

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