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促甲状腺素检测试剂注册技术临床要求

来源:CFDA    发布日期:2017-10-25    浏览次数:588次

(一)临床评价资料

1.临床试验研究方法

选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂,采用试验用体外诊断试剂(以下称考核试剂)与之进行比较研究试验,证明本产品与已上市产品等效或优于已上市产品。建议预实验选择两种对比试剂同时进行验证,考察其误差范围,选择其中一种作为正式试验的对比试剂,另一种可作为第三方试剂。尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类产品作为对比试剂。

2.临床试验机构的选择

1)第二类产品申请人应当选定不少于2家(含2家)有资质的临床试验机构开展临床试验。

2)临床试验机构应有能力提供临床试验所需的各类样本,实验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节(仪器、试剂、质控及操作程序等),熟悉评价方案。在整个实验中,考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下,定期对仪器进行校准,最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

3.临床试验方案

临床试验实施前,研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑,设计科学合理的临床研究方案。各临床试验机构的方案设置应基本一致,且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施,不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成,申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外,不得随意干涉实验进程,尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准,任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法及样本随机分配以保证试验结果的客观性。临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一致,且每种样本类型例数的选择应符合基本的统计学要求。各临床试验机构选用的对比试剂应一致,对比试剂的适用机型应评估一致性后选用,以便进行合理的统计学分析。

4.研究对象选择

4.1临床试验样本量的确定:申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途和该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量。在符合指导原则有关最低样本要求的前提下,还应符合统计学要求。

4.1.1对于非同源性的样本类型,每种样本类型临床试验的总样本数至少为200例。对于同源的不同样本类型,其中一种样本类型临床试验的样本数至少为200例,其他样本类型再做不少于100例的可比性验证,并在至少2家(含2家)临床试验机构完成。

4.1.2应考虑样本量的分布,各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。

4.2样本浓度应覆盖考核试剂检测范围,尽可能均匀分布。尽可能使不少于30%样本的测定值处于参考区间以外,但在测量范围内。

4.3建议在临床试验中选择部分含干扰物质的标本,包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本以及其他可能产生交叉反应的高浓度激素样本等,以从临床角度验证试剂的特异性。

5.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如相关分析、线性回归、受试者工作特征(ROC)曲线分析等。对于对比实验的等效性研究,最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析,应重点观察相关系数(r值)或判定系数(R2)、回归拟合方程(斜率和y轴截距)等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况,建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。

6.结果差异样本的验证

在数据收集过程中,对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本,应采用金标准或其他合理的方法进行复核,以便对临床试验结果进行分析。如无需复核,应详细说明理由。

7.临床试验总结报告撰写

根据《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)的要求,临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述,应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述,并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

7.1临床试验总体设计及方案描述

7.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、主要研究人员简介等基本情况介绍;

7.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准;

7.1.3样本类型,样本的收集、处理及保存等;

7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

7.2具体的临床试验情况

7.2.1考核试剂和对比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息;

7.2.2对各临床试验机构的病例数、病种分布情况进行汇总,建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比;

7.2.3质量控制,试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况,对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估;

7.2.4具体试验过程,样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的复核等。

7.3统计学分析

7.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、试验过程中是否涉及对方案的修改。

7.3.2定量值相关性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性,以y=a+bxR2的形式给出回归分析的拟合方程,其中:y是考核试剂结果,x是对比试剂结果,b是方程斜率,ay轴截距,R2是判定系数,同时应给出b95%(或99%)置信区间,定量值结果应无明显统计学差异。

7.4讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果,对本次临床试验有无特别说明,最后得出临床试验结论。

)产品风险分析资料

申请人应考虑产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析,应符合YY/T 0316—2008/ISO 149712007《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》及附录H的要求。

风险分析资料应包含以下内容:

1.概述:简要介绍风险分析资料的编制依据、适用范围、产品描述、风险管理计划及实施情况等;

2.风险管理人员及其职责分工:明确风险管理小组成员及职责,制定风险管理流程图,明确风险管理活动的评审要求等;

3.风险可接受准则:明确风险可接受的准则;

4.预期用途和安全性有关特征的判定:以YY/T 0316-2008附录H为基础,判定产品预期用途和与安全性有关的特性,判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估,并形成问题清单;

5.风险评价、风险控制和风险控制措施:对每一判定为危害的不正确结果的风险进行评价,并制定相应的风险控制方案及措施;

6.综合剩余风险的可接受性评价:对比采取风险控制措施前后的风险情况,对剩余风险的可接受性进行评价;

7.风险控制措施验证:对风险控制措施的有效性进行验证分析;

8.生产和生产后监测:对产品生产和生产后的性能进行内部和外部的监测。内部监测包括生产过程控制,外部监测包括用户投诉、不良事件、第三方性能评价等。本项内容由产品上市后补充,产品注册时提供监测信息表格的设计内容;

9.风险管理评审结论:风险管理小组下达风险评审结论。

)产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)的相关规定。

作为定量检测试剂,TSH产品的注册检测应主要包括以下性能指标:外观、物理检查、准确性、线性、空白限、精密度、特异性等。技术要求应不低于YY/T 1218—2013《促甲状腺素定量标记免疫分析试剂盒》的要求。

)产品注册检验报告

根据《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》的要求,应提供具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的产品注册检验报告和产品技术要求预评价意见。

五)产品说明书

说明书承载了产品预期用途、样本要求、检验方法、检测结果的解释以及注意事项等重要信息,是指导使用者正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据,因此,产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的编写应符合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)的要求,境外试剂的中文说明书除格式要求外,其内容应尽量保持与原文说明书的一致性,翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明文献的相关信息。

根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求并结合TSH本身的特点,对促甲状腺素检测试剂说明书的重点内容进行详细说明,以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

1.【预期用途】

产品的预期用途应描述为:本产品用于定量检测人血清或血浆或其他体液中的TSH浓度。适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。若用于特殊受试人群的检测,如孕妇、新生儿等,应明确说明。

简要介绍促甲状腺素及其对甲状腺功能状况评价的临床意义。应当说明该试剂检测结果不得作为患者病情评价的唯一指标,必须结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。

2.【检验原理】

详细说明检验原理、方法,必要时可采用图示方法描述。

3.【主要组成成分】

1)说明产品包含试剂组分的名称、数量及在反应体系中的比例或浓度等信息,涉及到的英文缩写应全部以中文表述。

2)对于多组分试剂应明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

3)如试剂盒中包含耗材,应列明耗材名称、数量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

4)对于产品中不包含,但对该试验必需的试剂组分,应列出此类试剂的名称、纯度,提供稀释或混合方法及其他相关信息。

5)试剂盒中如包含校准品和/或质控品,应说明其主要组成成分及其生物学来源,应注明校准品的定值及其溯源性,质控品的靶值范围。

4.【储存条件及有效期】
根据产品的实时稳定性、开瓶稳定性等稳定性研究结果,对产品的储存条件及有效期做以下说明:

1)说明产品的储存条件及有效期,如:28、-18以下保存的有效期限,避免/禁止冷冻等。如有其他影响稳定性的条件如:光线、湿度等也必须说明。

2)如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品,则打开包装后产品或组分的储存条件也必须注明。

5.【适用仪器】

说明可适用的仪器及型号,并提供与仪器有关的信息以指导用户正确选择使用。

6.【样本要求】重点明确以下内容:

1明确本产品适用的样本类型,血液样本应当说明对采血管及抗凝剂的要求,其他样本应说明样本采集、处理及保存方式。

2样本采集:采集时间点是否受临床症状、用药情况等因素的影响,尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。
    3)样本处理、运送及保存:明确样本处理方法、样本的保存条件及期限(短期、长期)等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温,冻融次数的要求。如有需要应对高于检测范围样本的稀释方法进行规定。

7.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤,包括:
    1)实验条件:实验环境的温度、湿度等注意事项,检验试剂及样本复温等要求。
    2)试剂准备及配制方法、注意事项。
    3)待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。
    4)明确样本检测的操作步骤。

5)校准:校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制方法。对需专用仪器的产品,应注明推荐的仪器校准周期。

6)质量控制:质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等;建议在本部分注明以下字样:如果质控结果与预期不符,提示检测结果不可靠,不应出具检测报告。如质控不合格应采取纠正措施。

7)结果计算:说明校准曲线拟合方式及结果计算方法。

8.【参考区间】

应注明常用样本类型的正常参考区间,简单介绍设定该参考区间所选健康人群的区域特征,建议注明以下字样由于地理、人种、性别及年龄等差异,建议各实验室建立自己的参考区间

9.【检验结果的解释】
    对所有可能出现的结果进行合理的解释:

1)本试剂的检测结果仅供临床参考,对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

2)分析异常值出现的可能因素,明确说明对何种情况下需要进行重复检测,以及在重复检测时对待测样本可能采取的优化条件等进行详述。

3)超出检测范围的样本怎样报告结果,如要得到准确的结果需怎样处理;

4)由于方法学或抗体特异性等原因,使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会得到不同的检测结果,因此,在监测过程中,用不同试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释;建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。系列监测中如果改变试剂类型,则应进行额外的连续性检测并与原有试剂结果进行平行比较以重新确定基线值。

10.【检验方法局限性】

1)内源性干扰物质对检测结果的影响。

2)嗜异性抗体或类风湿因子等对检测结果的影响。

3)有关假性升高或降低结果的可能性分析。

4)抗凝剂对检测结果的影响。

11.【产品性能指标】

根据产品技术要求对性能指标进行描述。

12.【注意事项】应至少包括以下内容:

1有关人源组分(如有)的警告,如:试剂内质控品或其他可能含有人源物质的组分,虽已经通过了HBsAgHIV1/2-AbHCV-Ab等项目的检测,但截至目前,没有任何一项检测可以确保绝对安全,故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

2)建议实验室的环境要求,如温度、湿度、电磁环境等。

3)对所有样本和反应废弃物都视为传染源进行处理。

4)有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。

5)仅用于体外诊断,一次性使用的提示语。

13.【标识的解释】

如有图形或符号,请解释其代表的意义。如没有,本项可以缺省。

14.【参考文献】

注明引用的参考文献,并在说明书相应内容处标注参考文献编号。参考文献的格式参考论文规范要求。

15.【基本信息】

根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求编写。

16.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】

注明该产品的注册证编号。

17.【说明书核准及修改日期】

注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请,还应该同时注明说明书的修改日期。


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