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磁疗产品注册技术临床要求

来源:CFDA    发布日期:2017-10-21    浏览次数:561次


磁疗产品注册技术临床要求

一、临床试验的基本要求

(一)临床试验目的

医疗器械临床试验的目的是对申请注册的磁疗产品预期的“安全、有效”假设加以科学验证,而整个临床试验设计就是围绕着如何验证该假设而进行。如“评价XXX磁疗产品治疗关节疼痛的有效性和安全性”,据此研究目的选择合理的研究设计类型,这样才能对该产品在使用环境、应用于目标人群时的效果进行准确的评估。为临床试验确定了重点,也为确定产品上市后,产品说明书上所标示的适应症提供了临床试验证据。

在明确叙述研究目的时,应确定适当的研究终点。终点应该能够被直接观察,是客观测量的指标,偏倚误差最小,并且与临床状况的生物效应存在直接联系。

(二)研究人群

在试验开始之前,申办者首先应根据磁疗产品的特性和作用机理确定应用时的适应症人群,并根据临床试验的特点和可能的影响因素,制定入选/排除标准,以确定本次临床试验的研究人群。这些标准除能够代表研究人群的特征外,还应该考虑可能对临床效果评价的影响因素控制。

“评价XXX磁疗产品治疗关节疼痛的有效性和安全性”时,根据该产品的作用机理确定了受试者为骨关节病慢性疼痛患者作为治疗的目标人群,在试验设计时,常常要确定受试对象的选择标准,应从总体代表性、临床试验的伦理学要求和病人参加试验的安全性考虑制定,入选标准的确定不仅要考虑所研究的适应症,如参照国际疾病分类(ICD-10),对疾病类型或分型定义(如骨关节病)、分期(慢性)、症状(疼痛)以及部位(关节);还需确定受试者的年龄范围,签署知情同意书情况等。排除标准主要考虑病人的依从性、试验过程中可能影响有效性和安全性评估的合并疾病等情况:

1.由于其他疾病、部位产生的急性和慢性疼痛,如膝关节术后痛,类风湿性关节等;

2.由于其他系统性疾病不能接受磁疗,如心、肺、肝、肾功能衰竭、出血性疾病或有出血性倾向、高热、恶性肿瘤、磁过敏者;

3.身体局部或全身有金属物品,如心脏起搏器等;

4.依从性差,不能合作者,如伴有精神障碍、痴呆等。

(三)临床有效性观察指标

在评价磁疗产品治疗关节疼痛的有效性时,需明确设立相应的临床有效性观察指标,根据与试验目的相关程度,可将这些观察指标分为主要疗效指标和次要疗效指标。

主要疗效指标常用关节疼痛程度评分,测评方法可采取目测类比评分(简称VAS评分)、McGill多因素问卷调查等。

次要疗效指标可包括:

1.因疼痛改善有可能导致膝关节活动能力的改善,一般采用关节活动范围(ROM)进行评价;

2.总体功能状况的改善,可对日常生活活动能力和生活质量进行评定。

(四)对照组的选择及试验设计

在评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验中,设立对照的意义首先在于,通过对照鉴别和区分磁疗产品治疗作用与非磁疗产品因素对有效性指标的影响大小。因为,在一次临床试验中影响疼痛程度评分的因素很多,如心理安慰效应的影响,个体对疼痛忍耐程度的差异,只有通过设立对照组,使非磁疗产品因素在实验组和对照组处于等价的状态,才能有效地控制这些因素的影响,对磁疗产品治疗关节疼痛的临床疗效做出客观的估计。另外,通过对照还可比较不同磁疗产品效应的差别。

在评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验中,尽可能采用“安慰治疗”作为对照组,以减少个体心理安慰效应。所谓“安慰治疗”对照,即申请人提供外观与申请注册器械相同的磁疗产品,该产品的主要特征是无磁场产生。为保证试验实施,保障受试者的权益,在研究方案设计时,可采用随机双盲,修正安慰剂平行对照设计。所谓随机双盲,即受试者在签署知情书后,将按事先产生的随机分配方案进行分组,其治疗用产品的种类无论是研究者还是受试者均不知晓,但每个受试者的分组详情以独立的应急信件形式保存,必要时可拆阅获知。所谓修正安慰剂平行设计,即两组将在同一试验中心、同一时间、相同条件下进行试验。

对于磁疗产品,不推荐采用单组目标值作对照的设计。单组目标值设计要求,对于产品的有效性或安全性终点指标,必须有明确的、公认的标准存在,这一标准的出处通常是监管部门的指导原则、现行的国家或行业标准等。对于磁疗产品,目前无上述文件可供参考。

如果临床试验选用已上市的同类磁疗产品作为对照,必须有足够的证据证明其治疗的有效性,这样才能在证明与对照产品的有效性相似而间接推论其有效,但因这种临床试验无法实施双盲临床试验,其主要疗效指标的测量有可能存在偏倚,最终将影响有效性评价。为此,临床试验必须做到严格的随机分组并且在临床试验的观察指标的采集时,要有防止主观倾向性的措施,必要时请第三方监查。无论采用何种形式的对照,其研究方案必须得到伦理委员会的批准。

(五)样本量估计

研究中所需样本量与研究目的、观察指标的性质、个体间变异程度有关,还与假设检验的具体内容以及I、II类错误、组间客观差异的大小有关,不同类型研究设计对样本量也有影响。一般来说,如果所选指标的变异较大时(标准差大),估计的样本量也较大。另外,如果所比较两组间的效应差异越小,估计样本量越大。对于一个确证磁疗产品治疗关节疼痛有效性临床试验的方案中应该给出估计样本量大小的依据和方法。为此,研究者应事先获得有关样本量估算的一些参数,如主要观察指标组间差异可能大小和变异程度需通过文献资料或预试验获得。对样本量进行估计时还应该考虑到受试者退出试验以及其他可预见的偏离实验方案的情况。

(六)安全性评价

对于医疗器械的安全性评价,应该尽可能从每个临床试验中搜集相关的安全信息,最为常用的方法是通过受试者主动报告或研究者非诱导式询问试验过程中发生的所有不良事件获得,如记录病人是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症状或不适,如治疗部位局部皮肤有无改变(如颜色改变、肿胀、痒或疹等),有无全身不适(如头晕等)。在临床试验过程中所有的安全指标都应该引起足够的重视,在记录临床试验中发生的不良事件时,不仅要记录直接与磁疗产品应用有关的不良事件,还应该包括与磁疗产品间接相关或无关的事件。尤其应该报告那些导致了入院治疗,住院时间延长以及另外进行手术或内科治疗或死亡等严重不良事件。在记录不良事件的同时,研究者尽可能记录该不良事件与磁疗产品的相关性,如果是相关的不良事件还应追踪随访至结束。

(七)统计分析

在设计临床试验方案时,应考虑主要疗效指标的统计分析方法,在统计分析前应制订详细的统计分析计划并注意以下几点:

1.统计分析人群

临床试验过程中,由于要求所有随机化入组的受试者均符合入组标准,参与试验全过程而无失访,严格遵守试验方案,提供完整的数据记录等要求是很难做到的。因此,在试验方案的统计分析部分应明确说明对各种类型的偏离方案、病例退出及缺失数据的处理方法,根据意向性分析(Intention-to-Treat,简称ITT)的基本原则,主要指标的分析应包括所有随机化的受试者,无论其是否完成试验。因此,常采用全分析集进行分析。所谓全分析集(Full Analysis Set,简称FAS)是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中,用最少且合理的方法剔除受试者后得出的。如定义全分析集时,排除不满足主要入组标准或没有接受干预治疗的病例。在选择全分析集进行统计分析时,对主要指标缺失值的估计方法应在统计分析计划中事先明确。如在评价磁疗产品减轻疼痛的随机双盲临床试验中,有一病例在随机入组治疗2周后失访,试验评价的终点是治疗后4周,这例患者的疗效指标可采用第2周随访时所记录的观察值,这种估计方法称为最接近一次观察值结转(简称LOCF)。一般情况下,用ITT原则确定的全分析集进行有效性评价常常是保守的,但这种估计更能反映以后实践中的情况。当然,统计分析也应在剔除了那些严重违背方案、依从性差的受试者之后的符合方案人群中进行相同的分析以比较两个分析的结果,当两个分析结果结论一致时,可加强统计分析的结论。

2.基线资料的统计分析

在随机对照临床试验中,对入组时两组基线资料的均衡性分析可以评判临床试验的随机化方案执行质量。基线资料不仅包括受试者人口学资料,还应包括有效性评价指标,如关节疼痛VAS评分。

3.有效性指标的假设检验与总体参数估计

统计分析计划在对主要疗效指标的统计假设应预确定一个明确的检验假设,如进行安慰产品对照试验的优效性假设、与上市产品对照试验的非劣效假设等进行检验外,并正确选用相应的统计检验方法进行分析,同时对主要疗效指标的总体疗效范围进行估计(如95%可信区间估计),同时还应对磁疗产品的次要疗效指标和有关产品性能特征进行统计分析,以满足临床试验目的的要求。

4.安全性指标的统计描述

对试验期间发生的所有不良事件均应进行分析,将可能与磁疗产品有关的不良事件作为不良反应报告,并以分组列表方式直观表示,所列表应按不良事件累计系统显示其发生频度、严重程度以及与所用磁疗产品的因果关系。

(八)研究中心以及研究者

在多中心的器械临床试验中,常将不同研究中心获取的数据集中起来分析,以便获取所要求的样本量,另外也可分析不同试验中心临床有效性是否一致。因此,对于这些研究中心以及研究者的选取,在设计临床试验计划过程中十分重要。被选取的研究中心应有招募足够数目合格受试者的条件,并配备能开展临床试验的研究人员,制定相应的标准操作规程,以便能够按照试验方案要求对患者进行治疗和观察。

(九)临床试验的监查

试验研究过程中,由申办者指派临床监查员,定期对研究单位进行现场监查,以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守,以及填写资料的正确无误。在招募病人阶段,应该尽可能保证入选/排除标准的一致性。


 


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