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金属接骨板内固定系统产品注册技术临床要求

来源:国家食品药品监督管理总局    发布日期:2017-08-04    浏览次数:762次


 

(一)产品的临床试验资料

1.临床试验评价指标及判定标准

除受试产品本身的性能外,金属接骨板内固定系统的临床疗效受多种因素影响,如损伤严重程度、手术操作技术、术后功能锻炼等。因此,该类产品的疗效指标考察骨折的愈合情况,可不考察骨折累及部位的功能评分(如关节活动度、肌力等)和骨密度等指标。

(1)主要评价指标以“产品有效率”为主要评价指标,将“产品有效”定义为同时满足以下要求(a)骨折愈合评价标准:局部无压痛及纵向叩击痛,局部无异常活动;术后24周骨折部位正侧位X线片上骨折间隙模糊或消失,或者正侧位X线片上可见连续性骨痂越过骨折线;(b)术后24周受试产品无变形或断裂。

(2)次要评价指标

有效性指标:(a)手术复位内固定后骨折愈合时间;(b)手术医生对产品术中操作性能的评价;

安全性指标:随访期间应观察接骨板、接骨螺钉的变形、断裂、松动,以及骨折不愈合、延迟愈合等不良事件的发生情况。

2.临床试验设计类型

鉴于该类产品在实际临床应用中表现良好,且在研发及生产过程中没有发生本质改变,仅在结构设计、表面处理等方面进行改进或仅仅进行仿制,可在临床试验设计中应用单组目标值法,即临床试验不设立对照组。

3.临床试验持续时间与随访时间点

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得,应随访至骨折的临床愈合,至少为6个月。应在术后7天内、6周、12周、24周进行临床随访评估。

4.样本量的估算

申请人/生产企业应提供样本量足以评价该类产品安全性和有效性的统计学依据,包括以下内容:同类产品临床认可的主要评价指标的目标值、受试产品主要评价指标的预期疗效、I型误差α、Ⅱ型误差β;所用到的样本量计算公式;失访率的合理估计;使用的统计软件;引用的参考文献等。例如:行业认可的该类产品有效率的目标值为80%,当双侧α取0.05,β取0.2,按照经典的统计学公式,若申报产品术后6个月的预期有效率假设为95%,纳入临床试验的受试者病例数至少为42例,假设20%的失访率,则受试者病例数至少为53例;若申报产品术后六个月的预期有效率假设为90%,纳入临床试验的受试者病例数至少为108例,假设20%的失访率,则受试者病例数至少为135例。

5.人口统计学和基线特征

(1)人口统计学资料:如性别、年龄、民族、身高、体重等;

(2)临床疗效相关的基线数据:考虑因素包括疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组,如骨折原因、骨折后至手术时间、骨折的临床症状观察和局部体征检查、骨折部位正侧位X线检查,软组织损伤类型(开放性/闭合性)、AO分型(组、亚组、限定)等;

(3)既往病史:是否有骨质疏松、营养不良(钙、磷、蛋白质、铁等)、贫血、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史等。

6.病例选择

通过入排标准确定临床试验的目标人群,需同时兼顾目标人群的同质性及代表性。

(1)入选标准的考虑因素

如年龄;性别;软组织损伤情况;受伤原因;骨折的AO分型;自愿参加临床验证并签署知情同意书等。

(2)排除标准的考虑因素

如骨髓炎;病理性骨折;骨折伴有严重的软组织损伤;骨折合并血管损伤;骨折合并骨筋膜室综合征;严重骨缺损;严重多发伤;研究者通过病史与骨折部位X线片判断存在骨质疏松;全身系统性疾病;使用化疗药物;接受放射治疗;系统性使用皮质类固醇激素;使用生长因子;长期使用镇静催眠药(连续使用3个月以上);长期使用非甾体类消炎药(连续使用3个月以上);一年内有酗酒;不能保证在骨折愈合期间戒烟;药物滥用;研究者判断不适合入选的其他情况(如:代谢性骨病、小儿麻痹后遗症等)等。

(3)不同部位骨折病例的纳入比例

对于直型非锁定金属接骨板系统、解剖型非锁定金属接骨板系统、角度型非锁定金属接骨板系统临床试验单元,建议下肢骨折病例的比例不低于50%。

对于锁定型金属接骨板系统临床试验单元,建议使用直型、解剖型、角度型接骨板系统的病例各占一定比例,最少病例比例不低于10%,同时下肢骨折病例的比例不低于50%。

 7.统计方法

数据分析时应考虑数据的完整性。所有签署知情同意书并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据,并在研究方案中预先说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集,通常包括全分析集、符合方案集和安全集,研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例主要评价指标缺失值的填补方法(如最差值法等)应在方案中予以说明,并进行灵敏度分析,以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行;安全性指标的分析应基于安全集。

应在方案中预先写明具体的统计分析方法、统计分析软件及版本。

计算主要评价指标的95%置信区间。当受试产品主要评价指标的95%置信区间下限大于目标值,认为该临床验证成功,即受试产品达到行业认可的目标。

对于同一患者存在两处骨折的情况,应对试验结果进行灵敏度分析,即分别对病例(可以随机选择一处骨折,或选择两处骨折中疗效较差者)及例次(所有植入物)进行统计分析。

对验证期间发生的所有有害事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系应列表描述。

(二)产品质量跟踪报告

参照《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》中对产品质量跟踪报告的要求提交相关资料。

(三)产品说明书、标签和包装标识

1.说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》(国家食品药品监督管理局令第10号)要求,还应符合相关国家标准、行业标准的要求。

2.产品临床适用范围/适应证、禁忌症、注意事项应与临床试验所验证的范围一致。

3.产品有效期、从人体取出的期限、采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌方法等信息应与产品技术报告所述一致。


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